A molnupiravir vírusellenes gyógyszer, még klinikai vizsgálatok alatt áll, de az már biztos: fontos új kezelést és fegyvert adna az orvosoknak a koronavírusok és a jövőbeni járványok ellen.
Hol volt, hol nem volt, de még a nagy COVID pandémia előtt egy tudós és egy cégvezető egy egészségügyi konferencián vett részt San Franciscóban, és tervezetet készítettek arról, hogy egy ígéretes gyógyszert a kutató laboratóriumból eljuttassák az engedélyeztetés stádiumáig. George Painter, az Emory Gyógyszer-fejlesztési Intézet elnöke és Wendy Holman, a Ridgeback Biotherapeutics vezérigazgatója a Nemzeti Egészségügyi Intézet finanszírozásával közösen akart a fejlesztésbe kezdeni.
Amikor Painter és Holman egyértelművé tette egy olyan megállapodás feltételeit, amelyben Ridgeback megvásárolja a gyógyszert, és elkezdik tanulmányozni annak biztonságosságát és hatékonyságát az emberekben, Covid beszivárgott a köztudatba.
Mire bejelentették a molnupiravir megszerzését, a világ leállt, és egyértelmű volt, hogy milyen irányt kell szabni a további kutatásoknak.
A Merck & Co. fertőző betegséggekkel foglalkozó laboratóriumaiban gyors ütemben nagyszabású kísérletekbe kezdtek remélve, hogy mielőbb eljuttatják a gyógyszert forgalmazási engedély megszerezhetőségének stádiumáig.
A vakcinák világszerte történő bevezetése ellenére a koronavírus és annak mutációi továbbra is komoly egészségügyi veszélyt jelentenek. Több százezer embernek, akik továbbra is naponta megfertőződnek a Coviddal kevés a rendelkezésre álló kezelési lehetőség. Nincs olyan egyszerű, olcsó tabletta, amely megakadályozhatja, hogy a fertőzés legkorábbi szakaszában a fertőzöttek ne szorüljanak később kórházi kezelésre. Az orvosok által jelenleg rendelkezésre álló monoklonális antitest-terápiákat infúzióval kell beadni a speciális orvosi központokban.
AZOK SZÁMÁRA, AKIK KÓRHÁZBA KERÜLNEK, A VÍRUSELLENES REMDESIVIR GYORSÍTJA A GYÓGYULÁST, DE NEM CSÖKKENTI A HALÁLESETEKET.
A gyógyszergyártók lehetőséget látnak arra, hogy kiegészítsék a lehetséges terápiák arzenálját. A Biotechnológiai Innovációs Szervezet egy ipari kereskedelmi csoport szerint 246 vírusellenes gyógyszer fejlesztése folyik. Akkora vállalatok, mint a Pfizer Inc. és a kevésbé ismert, mint a Veru Inc., tabletták formájában tesztelik őket. A Merck fejlesztői azt remélik, hogy a molnupiravir tablettákat széles körben fel lehet írni bárkinek, aki megbetegszik.
Az antivirális szerek fejlesztői évtizedek óta foglalkoznak a problémával, eddig nem sikerült megoldást találni. Ha a Mercknek sikerül bebizonyítania, hogy a molnupiravir hatékony és súlyos mellékhatásoktól mentes, ez jótékony hatással lehet a társadalomra és a gazdaságra az elkövetkező évek során.
A vírusokat egyedülállóan nehéz gyógyszerrel támadni, kezelni. „Elrabolják” az emberi sejteket, és olyan mechanizmust állítanak fel, amelyek önmaguk szaporodását teszik lehetővé. A kihívást az jelenti, hogy a vírus elpusztítása az emberi sejtek károsítása nélkül alig lehetséges. A siker, ha el is jön, mulandó lehet, mert a vírusok a túlélés érdekében mutálódnak.
Sok tudós úgy gondolja, hogy molnupiravir széles spektrumú vírusellenes szer lehet, amely számos vírus fenyegetés ellen hatékony.
A molnupiravir alapjául szolgáló kémiai vegyület – C9H13N3O6 vagy N4-hidroxicitidin – évtizedek óta ismert. Mint az idoxuridin, a herpesz gyógyszer, ez is nukleozid analóg. Beavatkozik a replikációba, megakadályozva a súlyos fertőzés okozta fenyegetést. A molnupiravir azonban nem akadályozza meg a vírus szaporodását; ehelyett a gyógyszer hibákat vezet be a vírus RNS-ében, amelyek ezt követően addig replikálódnak, amíg az meg nem szűnik.
Az ilyen vírusellenes szerekkel „alapvetően egy darab homokot tesz a fogaskerekekbe, és reméli, hogy ez megállítja a vírus hatását” – mondja Gomez, a Niaid volt tudósa. De hozzáteszi, hogy a vírus leállítása a genetikai kód hibáinak létrehozásával vagy más eszközökkel nem szándékos következményekkel is járhat. – Nem tudod, hová kerülhet a homok a test többi részén. A Pharmasset Inc. nevű cég (a Gilead hepatitis C gyógyszergyártó cég 2011-ben vásárolta meg) a századforduló környékén vizsgálta a molnupiravir fő összetevőjét, de felhagyott a kutatással azon aggodalmak miatt, hogy mutagén, vagyis születési rendellenességekhez vezethet.
Az aggodalom, miszerint az idoxuridin káros a szívműködésre, arra késztette a gyártókat, hogy csak helyi alkalmazásra ajánlják – ez az az akadály, amely régóta gátolta a vírusellenes gyógyszerek terjedését.
Az első vírusellenes gyógyszer, amelyet az USA-ban engedélyeztek, az idoxuridin volt. A herpesz kezelésének szabályozói 1963-ban, az antibiotikumok felfedezése után generációkon keresztül hatékonynak mutatkoztak. A nukleozid-analógoknak nevezett, széles körben használt gyógyszerek közé tartozik. A nukleozid-analógok megakadályozzák a vírusok replikációját vagy hatékony replikálódását (szaporodását) a sejtek belsejében.
A HIV megjelenéséig nagyon kevés antivirális szer volt. A növekvő halálozási arány arra késztette a gyógyszergyártó cégeket és a kormányokat is, hogy dollármilliókat öntsenek egy olyan területre, amely még nem látott ilyen jellegű befektetést.
A tudósok felfedezték, hogy néhány ember természetes ellenállással rendelkezik a HIV-fertőzéssel szemben – hiányzik belőlük a vírus sejtekbe jutását lehetővé tevő receptor – ami új gyógyszerosztályhoz vezetett.
Arra is rájöttek, hogy a vírusellenes szereknek elégségesen alkalmazkodóképeseknek kell lenniük a mutációk kezeléséhez, és hogy a hatékony, több gyógyszert magában foglaló kombinált terápiák megakadályozhatják a gyógyszerrezisztencia kialakulását és terjedését. Ugyanakkor az új kezelések némelyikének súlyos mellékhatásai voltak, beleértve a vérszegénységet és a májproblémákat, ami arra késztette a gyógyszergyártókat, hogy folyamatosan javítsák kezeléseiket.
Ebben a korszakban az amerikai kormány is fokozni kezdte pandémiás felkészültségét, különös hangsúlyt fektetve a bioterrorizmus elleni védekezésre.
Bill Clinton elnök, miután elolvasta Richard Preston A kobra esemény című regényét, amelyben egy terrorista kibontakoztatja az agyhimlőnek nevezett kitalált betegséget okozó vírust, 1998 áprilisában összehívta a kabinet tagjainak és tudósainak egy csoportját az ilyen fenyegetések felmérésére.
Ez vezetett az úgynevezett stratégiai nemzeti készlet kialakulásához, amelynek célja az volt, hogy válság idején elegendő sürgősségi gyógyszer és anyag álljon rendelkezésre a hivatalos kéréstől számított 12 órán belül. Ezután 2006-ban a kongresszus engedélyezte a Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) megalakítását, hogy segítsen a közegészségügyi fenyegetésekkel járó kezelések és oltások kidolgozásában.
A következő jelentős előrelépése a vírusellenes szerek terén 2013-ban történt, a Gilead által gyártott, tablettánként 1000 dolláros hepatitis C kúra. A céget kritizálták, amiért ilyen magas árat szabott meg egy ilyen széles körben használt gyógyszerért. Ez a szokásos kockázat-megtérülési probléma volt: ha a gyógyszergyártó vállalatok nem tudják megszabni az árakat, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy profitáljanak a gyógyszerekből, akkor valószínűleg nem fektetnek be ezekbe a kutatás-fejlesztésekbe.
Amikor befektetnek, sokkal nagyobb ösztönzést kaptak arra, hogy a krónikus betegségekre összpontosítsanak, mint az akut betegségekre, amelyek eredendően rövidebb kezelési és bevételi időszakokkal járnak.
„HA MEGNÉZZÜK, MILYEN GYÓGYSZEREKET FEJLESZTETTEK KI A VÍRUSOK ELLEN: A HIV-RE, A HEPATITIS C-RE, MEG A HERPESZRE VAN SZER, MERT EZEK MIND KRÓNIKUS FERTŐZÉSEK, ami HOSSZABB TÁVÚ TERÁPIÁT JELENT. ”
– mondja Ashley Brown, a floridai egyetem orvosi iskolájának terápiás innovációs intézetének docense.
A Barda segítette a vírusellenes gyógyszerkutatás hiányosságának pótlását, de szinte a kezdetektől fogva nem kapta meg a szükséges forrásokat a hatékony támogatáshoz. Hatékonysága azért is volt korlátozott, mert különösen nehéz kifejleszteni azokat a gyógyszereket, amelyek a pandémiára való felkészülésben lehetnek a leghasznosabbak – mint például a széles spektrumú vegyületek, amelyek több vírus ellen is bevethetők.
Az Egyesült Államok kormánya célzottabb megközelítést alkalmazott, és specifikus vírusokra szabott vírusellenes szereket finanszírozott, nem pedig a széles spektrumú vegyületek kutatását.
Anélkül, hogy a kormány dollármilliárdokat költött volna potenciális járványellenes gyógyszerekre, maroknyi akadémiai központ maradt a kutatási munka nagy részében, míg valami elég ígéretesnek bizonyult ahhoz, hogy egy biotechnológia vagy egy gyógyszeripari vállalat belépjen a nagyszabású kísérletek finanszírozására.
Holman, aki karrierjét arra tette fel, hogy áthidalja a szakadékot a tudományos felfedezések és a biotechnológia és a gyógyszeripar között.
Megvette azt a kémiai szerkezetet, amelyet a Pharmasset valaha tanulmányozott, és a vírusok széles skálája ellen vizsgálta, beleértve a SARS-t és a MERS-t is. 2016 végén megvalósította a tabletták formájában történő alkalmazását azzal, hogy a kémiai szerkezetet „prodruggá” módosította, ami azt jelentette, hogy a vegyület lebomlik a szervezetben, lehetővé téve a vírus replikációját zavaró rész megfelelő felszívódását a véráramba.
Ezután az influenzára összpontosította – mint a mindig ismétlődő fenyegetésre – a molnupiravir kutatásokat és felkészült egy NIH által finanszírozott biztonsági vizsgálat megindítására 2020 elején. Emellett támogatást kért a Bardától is, de nem kapta meg, mert más nukleozid-analógok születési rendellenességeket okoztak az állatokban, és ezért további biztonsági adatokra akart, mielőtt aláírta volna.
A Ridgeback Bio, Holman cége leginkább egy jóváhagyott Ebola-kezelés, az Ebanga kifejlesztéséről ismert. A molnupiravir iránti érdeklődése abból adódott, hogy új ebolajegyszereket akart találni.
Amint Painterrel rájöttek a Covid-válság fontosságára a molnupiravir-kutatásukat a SARS-CoV-2 irányába terelték.
A Merck II / III fázisú kísérleteinek adatai március végére várhatók. A tudósok alig várják, hogy kiderüljön, hogy a milyen mértékben csökkenti a vírusterhelést, hogy a korábbi terápiákhoz képest jobb Covid-eredményeket eredményez-e. Az egyik ok, amiért a Merck a molnupiravirt tanulmányozza a korábbi stádiumú, valamint a későbbi stádiumú kórházi betegeknél, az az, hogy a vírusreplikációba való beavatkozás mekkora különbséget jelenthet azokban, akiben már egy ideje jelen volt a Covid.
A vállalat szorosan figyelemmel kíséri a mellékhatásokat, és figyelemmel kíséri a betegség progresszióinak széles körét, beleértve a nyomon követést, hogy megtudja, vajon a Covid különböző szakaszaiban lévő betegek kórházba kerülnek-e, szenvednek-e nemkívánatos tünetektől vagy meghalnak-e. Azt is megvizsgálja, hogy a molnupiravir csökkenti-e a vírusterhelést. Ezek a tanulmányok gerincét jelenthetik a sürgősségi felhasználásra vonatkozó engedélyek benyújtásának a szabályozóknál.
„MINDIG VAN EGY KIS FESZÜLTSÉG EZEKEN A KÉRDÉSEKEN, NOS, VAJON MŰKÖDIK-E A GYÓGYSZER VAGY SEM?”
A Merck laboratóriumban, rágcsálókon és embereken végzett vizsgálatokat, és az adatok közzéteszi. Előzetesen a legnagyobb bizalmat az adja, hogy két különálló vizsgálati módszert alkalmaztak, amelyek azt vizsgálják, hogy a gyógyszer képes-e megváltoztatni az élő szervezetek DNS-ét. Itt a molnupiravirt nagyobb dózisokban és hosszabb ideig tanulmányozták, mint amit az embereknek adnának. Az adatok összessége azt jelzi, hogy ez nem mutagén, mondja Kartsonis: „De ezekre a hatékonysági adatokra szükség van, hogy megerősítsük, ez nem csak egy placebo.”
A Merck II / III fázisú kísérleteinek adatai március végén várhatók. A tudósok alig várják, hogy kiderüljön, hogy a vírusterhelés csökkenése jobb Covid-eredményeket eredményez-e. Továbbá adatok arról, hogy a molnupiravir mennyire csökkenti a vírusterhelést, milyen hatással van ez a Covidra, és milyen mellékhatásai vannak. Ezek az adatok „mindenképpen befolyásolni fogják, hogy milyen széles körben alkalmazhatnak egy ilyen gyógyszert.”
A Merck számára ez milliárdos kérdés lehet.
„1 vagy 10 milliárd dolláros termék lehet”, attól függően, hogy az adatok hogyan alakulnak – mondja Mara Goldstein, a Mizuho Securities Co elemzője. A Merck fontolóra veszi a molnupiravir megelőző kezelésként való tanulmányozását, amelyet akkor kell alkalmazni, ha egy személy ki van téve a fertőzésnek, de még nem betegedett meg. Ez lehetővé tenné a gyógyszer még szélesebb körű bevetését a Covid elleni harcban.
Ha a gyógyszer biztonságosnak és hatékonynak bizonyul, akkor a Merck szerint készen áll az indulásra, képes arra, hogy az év végéig akár 100 millió molnupiravir tablettát készítsen, amely 10 millió ember kezelésére elegendő.
A gyógyszer akár a Covid elleni harcon kívüli eszköz is lehet. Painter szerint ígéretesnek bizonyult számos RNS vírus ellen, nemcsak a SARS-CoV-2 ellen, ami azt jelentené, hogy ez segíthet a kormányoknak a következő pandémiára való felkészülésben. „Soha nem lehet tudni, mi lesz a következő” – mondja Brown, a Floridai Egyetemről. „Akkor, amikor Zika történt, én is sok ilyen gyógyszert néztem Zika ellen. Minden Ebola volt, aztán Zika. Valahogy előbbre kell jutnunk, mint a felzárkózási próbálkozásokkal.
A tudósok határozottan azt állítják, hogy egy-két év múlva messze több vírusellenes szer lesz, mint manapság. A molnupiravir csak a kezdet lehet.
A cikk a BB nyomán készült.
